Tên của Mantšebo khi sinh là Moipone Nkoebe.[1] bà là con gái của Sempe Nkoebe, người từng là tù trưởng ở vùng Quthing và là "thành viên xếp hạng của vương triều".[2] Sau khi hoàn thành chương trình giáo dục tiểu học của mình, 'Mantšebo kết hôn với Seeiso Griffith, con trai của Griffith Lerotholi (người kế vị anh trai Letsie Lerotholi làm giám đốc tối cao của Basutoland năm 1913). Bà là người vợ đầu tiên của chồng (hay "vợ cao cấp") và sinh cho anh ta một bà con gái, Ntšebo (người không đủ tư cách để kế vị ngai vàng).[1] Seeiso kết hôn hai lần nữa và có một đứa con trai bởi người vợ thứ hai và thứ ba. Con trai của ông bởi người vợ thứ hai, Bereng (Moshoeshoe II tương lai), trở thành người thừa kế của ông khi ông lên ngôi vào tháng 7 năm 1939.[3]